全科医学

2016年5月19日Nature期刊精华

作者:伊文 来源:生物谷 日期:2016-05-23
导读

         通过对PIC的关闭状态、打开状态和起始转录状态进行比较,研究人员对DNA接触、启动子解旋和转录泡稳定化产生新的深刻认识。在这项新的研究中,研究人员分析了成千上万个水母GFP基因突变体,分析了一个、两个或多个碱基突变对其编码的GFP蛋白荧光强度的影响。

        本周又有一期新的Nature期刊(2016年5月19日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.

Nature:突破性新方法合成出上百种新的大环内酯类抗生素

        在一项新的研究中,来自美国哈佛大学的一个研究团队发现一种合成新型大环内酯类抗生素---一类被用来抵抗细菌感染的药物---的方法。在这项研究中,研究人员描述了他们的方法以及他 们为何认为它可能能够保持领先于细菌耐药性产生。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A platform for the discovery of new macrolide antibiotics ”。针对这项研究,来自美国斯克里普斯研究所的Ming Yan和Phil Baran发表在同期Nature期刊上发表一篇标题为“Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis”的新 闻与评论类型的文章,在这篇文章中,他们认为这项新技术可能有助医学研究人员赶得上细菌进化的步伐。

        多年来,用于治疗各种细菌感染的首选药物一直是大环内酯类药物,它们是通过改变一种天然形式的红霉素而产生的---但是最近几年,细菌已对这些药物的很多种产生耐药性。因为 发现改 变红霉素的新方法存在困难,这也就意味着研发成本一直在上升,所以新的大环内酯类药物较慢地来临。

        在这项新的研究中,研究人员报道他们发现一种新方法来制造新型大环内酯类药物,这种方法并不需要利用天然的红霉素作为来源,相反地,他们从头合成它们。这就意味着更多的大环内酯 类药物能够以更低的成本被合成出来,从而有助保持领先于细菌耐药性产生。

        为了合成新的大环内酯类药物,研究人员报道他们采用一种允许进行模块构建的方法:他们首先构建出小分子化学物模块,然后利用一种只需非常少步骤的过程将这些小分子化学物模块“焊 接”在一起。他们也报道这种技术能够用于合成克数量级规模的新型大环内酯类药物,这意味着每次在实验中使用时,能够合成出足够数量的新型大环内酯类药物用于测试杀死细菌的结果。 迄今为止,利用这种技术,研究人员合成出300种新的大环内酯类药物,这其中包括利用原来的方法合成出的一些药物。Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17967; doi:10.1038/533326a)

2.

Nature:科学家从原子水平上解析噬菌体感染细菌的分子机理

        细菌噬菌体是感染细菌的一种病毒,近日,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究人员利用先进的研究工具描述了一百万个原子“尾部”结构,细菌噬菌体可以利用尾部结构来突破细胞 的表面进入到细胞内部,该研究对于理解细菌噬菌体感染细菌的机制,以及后期应用于新型细菌性疾病疗法的开发提供了新的线索和希望,相关研究刊登于国际杂志Nature上。

        为了感染细菌,很多细菌噬菌体都会“雇佣”尾部结构来刺穿细菌的细胞膜,从而使病毒的遗传物质进入到细菌细胞内部,噬菌体复杂的尾部结构包含有可以围绕在类似管状结构周围的收缩 性鞘状结构,这些鞘状结构可以在纳米尺度拉伸形成“线圈”结构,当噬菌体吸附到细胞表面时,鞘状结构就会收缩并且驱动管状结构穿过细胞膜,而所有的过程都是由噬菌体尾部百万个原 子基底结构所完成的。

        这项研究中,研究人员从原子水平上阐述了噬菌体基底结构发生变形的特殊模型,噬菌体的基底结构可以帮助控制噬菌体发现并且吸附靶向细菌的能力,同时对于噬菌体将其自身DNA注射到靶 向细菌内部也非常关键。研究者指出,整个基底尾部管状复合体包含1百万个原子,其组成了15个不同蛋白质的145条链,其中大多数都可以作为研究模型。同时研究人员又从基底结构中鉴别 出了分子成分的最小集合,这些成分就好象微型齿轮一样可以控制病毒尾部的活性。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17971)

3.

Nature:重大突破!史上最详细人DNA转录前起始复合体结构出炉!

        作为所有生命必不可少的一个过程,基因表达分两步:DNA转录为RNA,然后RNA翻译为蛋白。

        在一项新的研究中,来自美国佐治亚州立大学、加州大学伯克利分校和西北大学等多家机构的研究人员将低温电镜技术(Cryo-EM)和最新的计算建模方法结合在一起,史无前例地详细解析出 近原子分辨率下的人转录前起始复合体(transcription pre-initiation complex, PIC)的分子结构。人PIC是一个蛋白组装体,将RNA聚合酶安排在合适的位置从而确保能够启动转录。

        这些新的结构有助深入认识在转录起始整个过程---包括识别基因转录开始启动的DNA启动子区域、打开这个启动子区域和起始转录---中人PIC发生的一系列构象变化。相关研究结果于2016年5 月11日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Near-atomic resolution visualization of human transcription promoter opening”。

        在这个紧密控制的转录过程开始时,RNA聚合酶和一般转录因子(general transcription factor)在DNA的特定位点上组装在一起而形成PIC。这种PIC组装是打开启动子的双链DNA螺旋结构从 而将DNA放入在RNA聚合酶活性位点上和开始转录过程所必需的。所产生的mRNA转录本然后就被用来制造蛋白。

        为了获得人PIC复合体的详细结构,研究人员将Cryo-EM和依赖于超算技术的整合分子计算建模技术结合在一起,捕获三种不同功能状态下的人PIC结构:1)与启动子区域的DNA双螺旋接触时的 关闭状态;2)与转录泡接触时的打开状态,3)准备执行mRNA合成的起始转录状态。他们也能够可视化观察人PIC复合体中多种之前并未确定的组分。这些发现揭示出转录因子TFIIH的完整亚 基组装结构,其中TFIIH在打开启动子区域中发挥着至关重要的作用。TFIIH是PIC复合体中结构最难解析的组分之一。

        通过对PIC的关闭状态、打开状态和起始转录状态进行比较,研究人员对DNA接触、启动子解旋和转录泡稳定化产生新的深刻认识。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17970)

4. Nature:利用蛋白设计人工合成出二维拉胀材料

        对于普通的弹性材料,如果在一个方向被拉伸,那么在另一个方向就被压缩;如果在一个方向被压缩,在另一个方向就被拉伸。但是,也有一种奇特的材料,名为拉胀材料(auxetic materials),会在被拉伸时两个方向同时伸长,而在被压缩时同时收缩。

        在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用蛋白质设计,开发出一种具有这种奇特性能的二维拉胀材料。相关研究结果发表在2016年5月19日那期Nature期刊上,论文 标题为“Self-assembly of coherently dynamic, auxetic, two-dimensional protein crystals”。

        研究人员选择的蛋白是醛缩酶RhuA(L-rhamnulose-1-phosphate aldolase)四聚体,通过人工修饰,让正方形的RhuA四聚体在四个角上都添加上半胱氨酸,随后该蛋白被氧化,这些四聚体就 会通过半胱氨酸之间形成的二硫键形成2D片状晶体。

        在该材料上的一个方向上进行拉伸或压缩会使这些四聚体发生旋转,四聚体之间的孔隙就会打开或关闭,从而使整个材料在另一个垂直的方向上进行相同的伸长或收缩。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17633)

5. Nature:基因转录起始的结构基础

        真核生物基因转录的起始在每个基因的启动子上发生的。在转录起始时,RNA聚合酶和一般转录因子在DNA的特定位点上组装在一起而形成转录前起始复合体(transcription pre-initiation complex, PIC)。PIC的作用受到严密控制。PIC是由多个亚单元组成的一个结构。

        在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所的Patrick Cramer和同事们解析出了包含除TFIIH以外的所有基础转录因子、包含闭合或开启启动子DNA的酵母PIC的结构。他 们发现DNA转录起始可以在没有TFIIH的情况下发生,也让我们对DNA转录起始和模板链(template-strand)加载从机制上有了新的认识。这些结构显示了酵母与人类转录起始系统之间在结构上 的高度保守性。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17990)

6. Nature:绘制出水母GFP基因适应度景观图

        在一项新的研究中,来自俄罗斯、西班牙、捷克和美国等国家的研究人员通过水母绿色荧光蛋白(GFP)编码基因的5万个变异体,绘制出GFP基因发生突变如何影响其功能的详细图谱。相关研 究结果发表在2016年5月19日那期Nature期刊上,论文标题为“Local fitness landscape of the green fluorescent protein”。

        基因发生突变会影响有机体的一些特征,例如,与色素沉着相关的一些基因编译能够影响人眼睛或头发的颜色,而其他一些基因突变还会引起囊性纤维化或癌症等疾病。然而,在此之前,科学家们大都只研究基因中的单碱基突变

        在这项新的研究中,研究人员分析了成千上万个水母GFP基因突变体,分析了一个、两个或多个碱基突变对其编码的GFP蛋白荧光强度的影响。

        研究人员让GFP基因发生突变,然后将它导入到大肠杆菌中,这样当细菌生长时,会产生发生突变的GFP蛋白。一些突变不会影响GFP蛋白的荧光强度,而另外一些突变导致GFP蛋白的荧光强度下降,甚至完全不发出荧光。

        最后,研究人员通过计算机建模,构建出水母GFP基因的“适应度景观(fitness landscape)”,详细描述了GFP基因突变的多种组合如何协同地影响所产生的GFP蛋白的荧光强度。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17995)

7.

Nature:机体如何实现运动快慢的控制?

        如果有一天你不能按照自己的意愿移动地更快,该怎么办?科学家们认为大脑中的一部分结构可以决定机体进行随意运动的机制,比如在家中漫步或弹钢琴;机体大脑中存在一种加速器可以让我们运动地更快,同时也存在一种制动器减缓机体的运动。如今刊登在国际杂志Nature上的一项研究论文中,来自霍华德休斯医学研究所的科学家们通过研究发现,相比机体想法而言,大脑的“制动器”结构实际上可以加速小鼠的运动,通过气体就可以控制小鼠的运动;但要确定大脑如何控制机体的运动,这项研究就可以帮助解释为何帕金森患者会出现机体运动的系统性减缓表现,而该研究或许也为开发相应的治疗手段提供了新的思路。

        走的稍微快一点对大多数人而言没有任何问题,但对于帕金森疾病患者而言却是难上加难,文章中研究者想去研究阐明大脑基底核的关键角色,基底核是大脑中的关键结构趋于,而帕金森患者中基底核结构受到了明显的影响;在基底核中存在两种主要的神经元,即促进运动和抑制运动的神经元。

        研究人员利用光遗传学技术在特定速度的运动状态下激活了大脑基底核中的神经元的表达,通过光导信号将激光延伸到动物的大脑中,研究人员就可以选择性地刺激加速神经元或抑制神经元从而来观察每一种神经元如何影响动物机体的后期运动方式。研究者Yttri训练小鼠使其可以利用它们的前爪来移动控制杆从而获取糖水饮料,小鼠可以选择性地来利用控制杆满足它们的愿望,为此小鼠不得不快速移动控制杆来获取足够的糖水,但随着其运动加快,机体的能量也消耗较快,最终限制了小鼠机体总体消耗的糖水量;而这在人类群体中也是一样的,每天人们都会做出类似的决定,比如决定以多快的速度在午餐时走到附近的餐馆等等,然而对于帕金森患者而言,所有的机体运动都是非常缓慢的。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17639)

8. Nature :蝾螈四肢的前后信号

        蝾螈四肢在截肢后再生的一些特征多年来困扰着发育生物学家。虽然实验嫁接显示,前后肢并置以及神经分布足以诱导一条腿的形成,但其中所涉及的机制一直是个谜。 Elly Tanaka及同事现在识别出, 成纤维细胞生长因子8(FGF8)是一个关键的前肢信号,与局限于后肢的 “sonic hedgehog” (SHH)信号传导协同作用,来驱动非再生组织形成一条完整的腿。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17972)

9.

Nature:发现新的肥胖标志物---神经降压素

        在一项新的研究中,来自美国肯塔基大学、马萨诸塞大学和瑞典隆德大学的研究人员发现肥胖产生的一个潜在的新的生物标志物,而且该生物标志物也可能是预防和治疗肥胖的靶标。相关研究结果于2016年5月11日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity”。

        神经降压素(neurotensin, NT)是一种主要在胃肠道和中枢神经系统中产生的肽,是在脂肪摄入时释放出来的。它促进肠道脂肪酸吸收。之前的研究已证实NT也能够促进多种癌症的生长,而且增加的空腹pro-NT(NT前体激素)水平与心血管疾病和乳腺癌产生相关联。

        在这项新的研究中,研究人员分析了来自马尔默饮食和癌症研究(Malm Diet and Cancer Study)---一项基于人群的前瞻性流行病追踪研究(study cohort),涉及28,449名男性和女性,他们接受平均16.5±1.5年追踪研究---的数据。这一发现表明肥胖的和胰岛素抵抗的参与者具有显著提高的空腹pro-NT水平,而且相比对于空腹pro-NT水平最低的参与者而言,空腹pro-NT水平最高的非肥胖参与者患上肥胖的风险会加倍。

        研究人员继续利用模式动物证实NT缺乏可预防与高脂肪摄入相关联的肥胖、胰岛素抵抗性和脂肪肝,因此鉴定出NT是在未来产生肥胖的一种潜在的早期标志物,也是这种疾病的一种新的治疗靶标。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17662)

10.

Nature:对CRISPR/Cas9进行改造利用错配修复校正单位点突变

        大多数人类遗传病是由于点突变---DNA序列上的单个碱基错误---导致的。然而,当前的基因组编辑方法不能够高效地校正细胞中的这些突变,而且经常导致随机的核苷酸插入或删除(insertions or deletion, indel)。

        如今,在一项新的研究中,来自美国哈佛大学的研究人员对CRISPR/Cas9技术进行改进,构建出一种新的“碱基编辑器(base editor)”,并且避免这些问题的发生。在人细胞系和小鼠细胞系中,这种碱基编辑器永久性地和高效地将碱基胞嘧啶(C)转化为碱基尿嘧啶(U),同时具有较低的编辑错误发生率。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage”。

        在此之前,CRISPR/Cas9基因组编辑方法一直依赖于一种被称作同源重组修复(homology-directed repair)的细胞机制,其中这种修复是由基因组DNA上的双链断裂触发的。科学家们给细胞导入一种含有目标序列的DNA模板,并利用酶Cas9在这种细胞的基因组靶位点上进行切割,导致基因组发生双链断裂,然后等待一段时候后观察这种同源重组修复是否将这种模板整合到基因组中,将双链重新连接在一起。不幸的是,这种方法是低效率的(整合很少发生),而且经常在断裂点附近以随机indel的形式引入新的碱基错误,从而使得它不适合用于点突变的治疗性地校正。

        因此,在哈佛大学化学家和化学生物学家David Liu的领导下,研究人员尝试了一种不同的方法。首先,他们让Cas9部分失活,使得它不能够在细胞基因组上产生双链断裂。他们然后让Cas9与一种被称作胞苷脱氨酶的酶偶联在一起,这样就可在不用切割DNA的情形下,直接催化C变成U(本质上等同于胸腺嘧啶T)。将这种偶联物导入细胞中,会在细胞基因组靶位点上产生一对错配的碱基对:一条链上新产生的U与另一条链上初始碱基G错配。Liu解释道,“这种[错配]让DNA发生扭曲。它在DNA上产生一个有趣的但看起来并不正常的小凸起。”

        这种凸起触发一种不同的细胞修复机制,即错配修复,这个修复机制移除错配碱基对(U-G)中的一个,然后用与剩下的碱基互补的碱基进行替换。在不知道哪个碱基是正确的情形下,错配修复产生所需的G→C转换的概率是50%,另外,U→C转换的概率也是50%。

        但是当模板信息可获得时,错配修复确实还会进一步整入这种信息:它检测到DNA骨架上被称作缺口的小片段断裂。研究人员为此再次对Cas9进行基因改造,这次改造的目的在于让它能够在不进行基因编辑的含G的DNA链上产生缺口,同时让需要进行基因编辑的含U的DNA链保持完整。Liu说,“这时,细胞会说,‘哈,这里存在一个碱基错配,发生错误的碱基肯定是G,这是因为含G的DNA链存在缺口,而被细胞认为是新合成的DNA链。’它将偏好地对碱基G进行校正,同时校正时利用另外一条链作为模板。”

        通过在人细胞的基因组中的6个位点上使用这种技术,研究人员报道,正确的碱基校正率高达37%,同时只有1%左右的序列发生indel。相反,在其中的三个位点上,利用正常的Cas9编辑技术进行测试,正确的校正率不到1%,而且4%以上的序列发生indel。研究人员还利用这种技术在小鼠细胞中将与阿尔茨海默病相关联的APOE基因的一个高风险变异体转换为低风险的基因版本,证实了这个技术校正疾病相关性突变的潜力。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17946)

11.

Nature:破解寨卡病毒秘密!解析寨卡病毒结构并鉴定药物靶向位点

        在一项新的研究中,来自杜克-新加坡国立大学医学院(Duke-NUS)的研究人员在理解寨卡病毒(ZIKV)结构方面取得重要突破。相关研究结果于2016年4月19日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure of the thermally stable Zika virus”。

        这些发现揭示出ZIKV病毒结构,并且鉴定出这种病毒表面上的潜在药物靶向作用位点。这一认识将有助全世界努力抵抗这种知之甚少的病毒。当前,ZIKV是公共卫生和研究的重点。

        Duke-NUS副教授Shee-Mei Lok和她的研究团队利用低温电子显微技术分析大量纯化的ZIKV病毒颗粒,并且捕获这种病毒的图片。通过使用上千张图片,他们重建出ZIKV的高分辨率低温电子显微结构。

        这种高分辨率结构表明这个病毒的整体结构类似于其他的黄病毒科病毒,如西尼罗病毒和登革热病毒。然而,研究人员发现ZIKV要比登革热病毒具有更大的热稳定性,而且即便在40℃---模拟在ZIKV感染后高烧患者的体温---下孵育时,在结构上也是稳定的。

        这种结构也揭示出相比于登革热病毒,ZIKV表面蛋白具有更紧密的相互作用,因此使得它比登革热病毒更加稳定。这或许可以解释它能够在诸如精子、唾液和尿液之类的严峻环境中存活下来。除了通过被感染的蚊子叮咬进行传播外,这种病毒的结构稳定性使得它具有更强的适应性,这可能解释它具有通过性接触进行传播的特殊能力。类似的病毒,如西尼罗病毒和登革热病毒,不能够通过性接触进行传播。

        总体而言,这些发现提示着让ZIKV结构去稳定化的抗体或药物可能有助降低这种病毒传染病的严重性,或者限制它的扩散。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17994)

12. Nature:癌细胞系的重新评估

        对癌细胞系的药物敏感性所做的大规模分析数据与以前的研究结果发生冲突。这项分析利用独立生成的数据显示,如果在未来研究中能将关键实验和数据分析实践考虑进去的话,一致性是可 以做到的。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/nature17987)

13.

Nature:2016年全球干细胞研究指南发布

        干细胞对于再生医学、精准医疗的意义毋庸置疑,它为生命医学的发展提供了莫大的源泉和支撑。目前,全球有超700家公司正在开展干细胞及转化医学相关研究,国际上也已有8种干细胞药物或技术获批上市并应用于临床。干细胞在疾病治疗、再生修复等方面都展现了无可估量的价值和潜能。

        但是,考虑到它涉及到人类胚胎、物种安全,且面临着机理不清晰、未经审批便过早投入临床等诸多问题,干细胞研究及转化一直面临着伦理挑战和政策限制。现在,随着基因编辑、线粒体移植、人兽嵌合体等开创性技术的发展,围绕干细胞的基础研究和临床转化更加需要严格、准确的指导方针为其真正造福人类健康保驾护航。

        5月12日,国际干细胞研究学会(ISSCR)本着规范行业、推动科学发展的原则,发布了最新版本的“干细胞研究与转化指南”,从基础研究、临床转化等多方面为干细胞行业发展提供参照准则和规范申明。

        ISSCR成立于2002年,作为一个独立的非盈利组织为干细胞研究、再生医学等领域提供交流和学习平台。早在2006年,ISSCR牵头发布了《胚胎干细胞研究指导方针》,随后又在2008年发布《干细胞研究临床转化指导方针》。

        隔8年,干细胞行业飞速发展。为了更合理的规范伦理、制度问题,ISSCR组织了来自于欧洲、亚洲、北美和澳大利亚的25位科学家共同制定了最新版干细胞研究指南,并由100个包括监管机构、资助机构、期刊编辑、患者代表、研究人员以及普通公众在内的个人/机构对其审阅、反馈修正。

        指南在过去的指导方针基础之上进行了修订和更新,共计27页。(Nature, 19 May 2016, doi:10.1038/533311a)(生物谷 Bioon.com)

 

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