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罕见基因突变开启新药发现之门

作者:佚名 来源:药明康德 日期:2017-06-13
导读

         最近几本著名国际期刊连续发表了一系列最新研究成果,科学家发现了 2 个罕见的基因突变会导致甘油三酯(triglyceride,一种血液中的脂肪)水平降低。携带这种基因突变的人似乎不容易患上心脏病,即使他们同时还有其他的高风险因素。

关键字:  基因突变 

        最近几本著名国际期刊连续发表了一系列最新研究成果,科学家发现了 2 个罕见的基因突变会导致甘油三酯(triglyceride,一种血液中的脂肪)水平降低。携带这种基因突变的人似乎不容易患上心脏病,即使他们同时还有其他的高风险因素。

        针对这种突变的药物正在研发当中,专家希望有一天会成为下一个“重磅”心脏病药物。解决全球数亿人面临的动脉粥样硬化脂蛋白高的问题。

一个意外的体检结果

        1994 年,40 岁的 Anna Feurer 女士参加了她的公司 Ralston Purina 在圣路易斯举行的一个健康展览会,现场抽血测胆固醇。

        不久,她接到公司医生的电话,说她的甘油三酯含量不可思议的低。低密度脂蛋白(LDL)也很低,高密度脂蛋白(HDL)含量很高,这三种蛋白水平跟心脏病风险相关。检查结果太异常,因此她去看了专家。

        " 这完全是个意外,”Feurer 女士在采访中回忆道。她的一管血会导致一种新的治疗方法的产生,这“绝对很神奇”。

        Feurer 女士先去找了华盛顿大学的 Gustav Schonfeld 医生。在这名医生的劝说下,她决定加入一项研究。她把自己的直系亲属,堂兄弟姐妹都叫来化验。

        化验结果显示,一些家属的甘油三酯水平明显低,一些正常,另一些则居中。Schonfeld 医生猜想可能跟基因突变有关,他花了数年时间试图找到与此有关的基因,但仍没有发现。

        2009 年,Schonfeld 医生把 Feurer 女士介绍给麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的心脏病学家 Sekar Kathiresan 医生。他接手之后,发现 Feurer 女士体内携带了血管生成素样蛋白 -3(angiopoietin-like 3,ANGPTL3)基因突变,而且是纯合缺陷(带有两个基因缺陷副本。每个人都有两个基因副本,分别来自父亲和母亲)。这种突变会导致蛋白功能缺失,影响甘油三脂代谢。

        其他 9 个兄弟姐妹的情况是:3 个人发生纯合突变,他们的甘油三脂水平极低;3 个人发生杂合突变(只有一个基因副本突变),这些人体内甘油三脂水平偏低,但远不及两个基因副本突变的人低;另外 3 个人没有遗传到基因突变,甘油三脂水平正常。

有人天生心脏病风险低?

        这个发现似乎表明 ANGPTL3 基因突变与甘油三脂含量相关。但是这个基因的功能缺失会带来冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease,CAD)的风险降低吗?

        华盛顿大学的 Nathan O. Stitziel 医生进行了另一项研究。

        他首先通过 CT 扫描了 Feurer 女士和其他 2 个带有纯合突变的亲属的冠状动脉,3 个人都没发现斑块。更令人惊喜的是结果是,即使同时还有其他的高风险因素,携带这种基因突变的人也不容易患上心脏病!其中一个亲属是老烟民,还有高血压和 2 型糖尿病,所有心脏病的高风险因素都具备,但他的检查结果仍然显示没有动脉斑块。

        Stitziel 医生对结果感到兴奋,他随后发起了一个国际性研究试验,对 180180 个人进行基因测序,寻找带有 ANGPTL3 基因突变的人群。这个突变非常罕见,平均 309 个人才发生一例杂合突变。与没有突变的那些人相比,ANGPTL3 基因突变的人显示出循环甘油三酯水平降低 17%,低密度脂蛋白胆固醇水平降低 12%。

        通过三条不同的证据——一个包含完整的 ANGPTL3 基因功能缺陷的家庭,ANGPTL3 基因部分失活的大规模人群研究,以及心肌梗死患者的生物标志物,Stitziel 医生最后得出结论:ANGPTL3 基因缺陷与心脏病保护有关,能把冠状动脉疾病风险水平降低 1 /3。

        研究结果发表在今年 4 月的美国心脏病学院杂志《Journal of the American College of Cardiology》上。

全球搜索罕见基因突变,从美国到巴基斯坦

        另一个罕见基因突变来自美国宾夕法尼亚州 Lancaster 市的阿米什人(Old Order Amish)。

        2008 年,809 名阿米什人在宾夕法尼亚参加一项实验——在家附近野餐,负责喝下大量浓奶油做成的奶昔。接下来六小时研究人员会检测他们血液内的脂肪含量。

        实验结果跟预期的一样,甘油三酯含量在进食后 3 - 4 小时达到顶峰。但是有一个奇怪的现象,约 5% 的人表现异常,他们的甘油三酯含量很低,也没有随着进食而升高。

        阿米什人群在美国生活了 14 代,一直离群索居,因此是遗传研究的完美样本。研究人员一直往前追踪到 18 世纪出生的阿米什人,最终发现这些人体内存在一种基因突变,使他们降解甘油三酯蛋白速度比正常人更快。这个基因叫 APOC3,编码载脂蛋白 C3(Apolipoprotein C-3,ApoC3),这种蛋白跟甘油三酯生成过程有关。

        好运不止如此。研究还发现这些人体内的坏脂肪(LDL)含量很低,高脂肪(HDL)含量很高,进一步降低了他们患心脏病的风险。

        2008 年,《科学》杂志报道了该研究结果,证明 APOC3 基因杂合缺陷能够防止冠状动脉心脏疾病。

        之后,科学家拼命想找到带有 APOC3 基因纯合突变的人,看看把这个基因功能关闭是否安全。科学家开始在全球 200000 人中筛查遗传信息,但是一直没有结果。突然有一天,研究人员盯上了巴基斯坦参加心脏梗死风险研究(PROMIS)的人群。该国常发生近亲结婚,有很大的机会遗传到两个基因副本突变,看起来似乎是完美的遗传研究样本。

        这个思路转变是对的。当全世界都梳理一遍却没有任何发现之后,研究人员最终在巴基斯坦找到了 100 多位携带 APOC3 基因纯合突变的人。通过招募这些人群进行口服脂肪负担试验,研究人员证实了 APOC3 基因突变与血清甘油三酯降低的关系。研究结果于今年 4 月发表在《自然》杂志上(参考资料 [4])。

现在

        幸运的是,实验室的这两项突破性发现很快被应用到药物开发中来。

        目前,已经有许多公司以惊人的速度测试阻断 ApoC3 蛋白,模拟 APOC3 基因功能缺陷的实验药物。

        Regeneron 和 Ionis 两家制药公司正在测试反义寡核苷酸药物,靶向 Feurer 女士家族携带的 ANGPTL3 基因突变,研究结果发表在近期的新英格兰医学杂志《The New England Journal of Medicine》(参考资料 [5])。 两家公司均宣称,初步研究证实试验药物能使甘油三脂水平降低,小鼠实验中能有效预防心脏病。

        Regeneron 的主席和首席科学官 George Yancopoulos 博士提到:“试验药物可以使得甘油三酯水平史无前例地降低”。

        虽然这种试验药物预防心脏病的功能还要经过人体试验进一步验证。但是科学家仍然很乐观。这种新药将和其他降胆固醇和降压药物一起,有望成为“把心脏病锁进棺材的最后一颗钉子”。

        科学家的乐观不仅是来自临床试验数据,更是来自于对药物机理的笃信。

        因为这些药物的发现途径显然更有意义——找到天生对某种疾病免疫的人群,打开了一扇药物发现大门,把自然带给某些人的遗传运气,共享到全人类。

        参考资料:

        [1] Rare Gene Mutations Inspire New Heart Drugs – The New York Times

        [2] ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease

        [3] Gene Mutation Is Tied to Fast Fat Breakdown

        [4] Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity

        [5] Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides

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