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The BMJ: 成人社区获得性肺炎的病因和管理进展【临床综述】

作者:刘超 译 曹彬 校 来源:英国医学杂志中文版 日期:2018-11-10
导读

         社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia, CAP)是常见的致死性和致残性疾病。目前,病原微生物仍不能快速、准确的鉴定,并且对于CAP的治疗多以经验性治疗为主。

关键字:  成人社区获得性肺炎 |  |  

        摘要

        社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia, CAP)是常见的致死性和致残性疾病。目前,病原微生物仍不能快速、准确的鉴定,并且对于CAP的治疗多以经验性治疗为主。近年来,计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)的研究对肺炎的诊断产生了巨大挑战。流行病学研究也改变了我们对CAP病原学的认识,尤其值得注意的是病毒和共感染。过去的10年中,研究发现由于医疗机构相关肺炎(HCAP)指南中不合理的抗生素治疗方案,导致了经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐药革兰阴性菌的抗生素过度使用。然而,对于重症患者的最优治疗方案(联合抗生素治疗方案和激素的选择)仍存在争议。肺炎集束化管理的目标旨在改善预后。我们逐渐发现不管是急性心血管并发症还是长期并发症,都促使我们将肺炎从单一的急性肺病向多系统疾病转换的理念。

        前言

        社区获得性肺炎(CAP)仍然是世界范围内高致死、高致残的主要疾病之一1-3。几乎所有的医生在临床诊疗中都会遇到CAP4。门诊和急诊中最常见的原因是呼吸系统症状的鉴别诊断5-6。在绝大多数保健体系中,CAP是最常见的入院原因,在美国只有新生儿出生率超过了CAP入院率7。

        精确的病原学判定是感染性疾病治疗的关键。目前微生物学检测尚未能在大多数患者中实现快速、准确的病原体诊断,临床干预依然主要基于可能的病原体和临床表现而进行的经验性治疗。因此,即使应用不常用的诊断方法也会对治疗决定产生很大的影响。

        因为发生在免疫功能低下患者的肺炎的病原谱很广,所以通常不包含在CAP内。尽管如此,许多免疫功能低下的患者与正常免疫系统宿主具有相同的病原体8-9。此外,随着免疫抑制剂在临床实践中应用的增加,常见CAP病原体的检出率正在增加10。对于这篇综述,我们将排除免疫功能缺陷患者,包括急性白血病和淋巴瘤患者、新近骨髓或实体器官移植受者、接受化疗尤其是中性粒细胞减少症的患者,以及那些未接受治疗或治疗效果不佳的艾滋病患者或已知的严重先天性免疫缺陷综合征的患者。同样,来自社区但最近住过院的患者不纳入此综述,因为他们的病原体与医院获得性肺炎的病原体相似11-12。此外,儿童肺炎因其不同的临床特征,且成人的研究和指南不一定适用13-14,因此,本文不讨论儿童CAP的管理。

        目前CAP治疗指南与20年前相比变化不大。事实上,围绕CAP最佳治疗证据的转变正在改变其诊断方式、病原体判别以及最佳的治疗方案。本文将特别关注CAP的新进展。

        总的来说,本文将重点放在入院CAP患者的管理上。这些证据适用于初级保健医生和急诊科医生针对首发CAP患者指导治疗。此外,医院内科医生和专科医生(如传染病、呼吸疾病和重症监护的医生)的后续管理也将包括在本文。

        发病率

        CAP是美国发病率最高的感染性疾病15。估计全球有320万人死于肺炎,其造成死亡的比例超过所有其他感染,如肺结核、艾滋病病毒感染和疟疾1。下呼吸道感染是发展中国家最常见的死亡原因,而肺炎是发达国家中十大死亡原因中唯一的感染性疾病。

        重要的是,尽管在世界范围内已经取得了一些降低总体病死率的进展,但是肺炎死亡人数的下降远远低于目前对腹泻、艾滋病和疟疾等其他感染所导致的病死率1。另外,肺炎通常是造成其他常见疾病死亡的直接原因,如阿尔茨海默病、肺癌和慢性阻塞性肺疾病16-18。

        图1显示了CAP病死率改善的趋势。自1900年以来,肺炎和流感一直是美国十大死亡原因之一。在整个20世纪初期,由于更好的公共卫生体系的成功构建,降低了CAP病死率,再加上青霉素应用的普及,肺炎和流感的病死率基本趋于稳定。只有在最近的10年中,美国的病死率一直保持在每10万人死亡20人以下。这可能归结于两个因素:肺炎球菌疫苗对儿童进行常规疫苗接种以及对CAP公共宣传力度的加大。

        目前,估计美国CAP的年发病率为每10 000名成人约有248例19(图2)。与1991年以前疾病预防和控制中心(CDC)发起的流行病学研究中的发病率非常相似19-21。相比之下,各国由于医疗水平不尽相同,CAP的发生率也有很大差异;例如,越南每10 000名成年人中有8.1人入院,而英国每10 000名成年人中有31.2人22-23。需要关注的是,过去16年来,英格兰CAP的患者数量一直在增加24。发病率的不同可能在一定程度上反映了本土年龄和医疗环境的差异。CAP在老年人中的发病率明显更高。其他国家最近公布的估计数据包括,马来西亚65岁及以上的成年人中有130.5人25,荷兰85岁及以上的成年人中有172.4人26,德国65岁及以上的成年人中有76.5人27。

        数据来源和选择标准

        我们从2007年1月1日至2017年1月1日对PubMed进行了检索。这篇综述包含了自2007年美国胸科学会/美国感染病学会(ATS/IDSA)撰写的CAP指南更新后10年来(2007—2017年)关于CAP的研究11。我们的检索策略是"19+/adults"且列为"clinical trials"并以英文出版的关于"community accquired pneumonia"的文章。该方法得到160篇文章。回顾文章摘要,结果有25篇需做进一步审查。大多数未被选择的文章是大型研究的亚组分析,以及小型单中心意义有限的研究或阴性试验。其他的检索策略包括"healthcare associated pneumonia" "community-onset pneumonia" "viral pneumonia" "influenza" "Staphylococcus aureus" "Streptococcus pneumoniae" "mycoplasma"和"atypical pneumonia" ,但并未能提供更多有意义的文献。然而,对于特定的章节,我们将这些主要搜索词组与 "corticosteroids" "microbiome" "microbiota" "deep sequencing"和"next generation sequencing"等特定术语进行交叉以了解前沿进展。只有以英文发表的文章才被审查。最终的参考文献列表基于综述的主题。

        影像学如何挑战肺炎的临床诊断

        一直以来,CAP的诊断依靠于临床:结合急性呼吸道感染的表现和胸片上新出现的浸润影。虽然这看起来很简单,但在每个独立观察者之间,仍然存在着差异28-32。这种误诊的发生并不令人惊讶,因为多种疾病,特别是心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病,都可能出现肺部浸润影。

        直到现在,还没有一种更好的替代胸部X线片的影像学方法。因此,尽管存在局限性,但医师的诊断(包括胸片的解读)仍是CAP临床研究的金标准。最近的两项研究挑战了这种方法的有效性以及胸部X线片在CAP诊断中的价值。

        一项纳入319名CAP患者的前瞻性观察性研究中33,临床医生被要求根据临床特征(病史和检查)及其对胸片的解释对患者进行诊断;紧接着对所有患者进行胸部计算机断层扫描(CT)。临床医生的诊断与CT检查之间对肺炎的诊断差异近40%。重要的是,近三分之一被诊断为肺炎的患者在CT扫描中并没有发现明显的浸润影。该结果与急诊科进行的观察性研究一致,3 423例患者同时进行胸部X线片和CT扫描34。以CT扫描作为金标准,胸部X线片的敏感度和特异度仅分别为43.5%和93.0%。

        在一项针对77名CAP门诊患者的更小型前瞻性研究中,将胸部X线片结果与诊断时的CT扫描和磁共振成像(MRI)结果进行了比较,并在30天后对所有结果为阳性的患者进行了对比35。32例患者经CT诊断为肺炎,30例经MRI诊断为肺炎,23例经胸部X线片诊断为肺炎。本研究中胸片的假阳性率要小得多,只有4例假阳性;然而,所有这些结果都是由影像科医生报告的,并不是由临床医生判断的,并且该研究有30天的随访结果可以用于对比分析。

        尽管胸部X线片可能漏诊肺炎,但在这些研究中临床医师过度诊断肺炎是一个不容忽视问题。如果大部分所谓的肺炎不是肺炎,那么关于CAP的研究也就有了真正的价值。

        目前,对于CAP患者进行常规诊断性的CT检查在许多情况下并不实用。然而,CT检查在急诊科的应用正日益增多,以及现代CT扫描仪的快速成像和等效辐射成像的能力表明,这可能是未来临床实践的方向36-37。另一种选择是点对点的超声检查,它也可以确认肺部浸润的存在,并区分肺实质和胸膜异常38。

        未来的临床实践中,需要更好的肺炎影像学证据。除了比较CT和超声对肺炎诊断的价值,还需要确定胸片、CT或超声阳性病例是否有相同或不同的病原体以及预后,因此需要根据影像学提出治疗建议。此外,2名或2名以上临床医生应用胸部X线片进行独立检查的传统方法,可能已不适合作为在临床试验中确诊CAP的影像学标准。

        CAP病原学变迁

        标准病原体

        引起CAP的病原体以肺炎链球菌多见,继之为流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、A组链球菌、军团菌、嗜衣原体和卡他莫拉菌。病毒以A型和B型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和冠状病毒最为多见。

        有关CAP病原学的数据主要来自传统培养技术、血清学检测,以上技术存在很大的局限性。过去10年中,分子病原体检测的灵敏度和实用性等方面的显着改进,大大改变了我们对CAP病原学的认识。同时,接种肺炎球菌疫苗也使得成人/儿童感染肺炎链球菌的发病率降低39-40。至少在美国,疫苗的接种确实使肺炎发病率降低及肺炎住院人数下降41。

        美国CDC于2015年对CAP进行的一项研究发现,肺炎链球菌仅仅是继鼻病毒和流行性感冒后的的第三大常见病原体(图3)19。挪威的一项使用了多种诊断技术的研究发现肺炎支原体是最常见的原因,但其他病原体,尤其是病毒所致的比例远高于传统报道42。更为重要的是,在超过三分之一的病例中鉴定出了2种或更多种病原体19,42。

        一个尚未解决的关键问题是,在上呼吸道检测到的病毒是否能认定为肺炎病原体。一些病毒在急性感染后会持续数周,这就提出了这样一个问题:检测到的病毒是否为最初的上呼吸道感染的残留,而这种感染为继发性细菌性肺炎奠定了基础。数据表明,至少在儿童中,上呼吸道中病毒数量的增加更有可能与病毒性肺炎有关43,未来使用综合定量分析的研究可能有助于回答这个重要的临床问题。

        新发病原体

        新发病原体的出现已成为CAP的病因之一。在2001年首次报道的偏肺病毒,现在已被确定为导致CAP的前6种病原体之一44。虽然它通常与较轻的疾病相关,但也有报道偏肺病毒肺炎致死的病例。冠状病毒也已成为公共卫生的主要威胁,首先是严重急性呼吸系统综合征,最近又出现中东呼吸综合征。此外,流感也一直威胁着我们,尤其是禽流感病毒株中H5N1和H7N9的突变可能会导致持续的人与人之间的传播,最终导致大范围的流行。

        抗生素耐药性

        肺炎链球菌对青霉素的耐药性一直备受关注。然而,除了少数病例报告外,很少有证据证明把所有地区统一改为一致的经验性抗生素治疗方案是合理的。在大多数地区,肺炎链球菌和支原体对大环内酯类药物的耐药率高于β内酰胺类药物,但临床重要性仍不清晰。在肺炎链球菌治疗方面,大环内酯类抗生素对于住院患者的治疗结果似乎影响不大45,部分原因是因为不建议在这种情况下使用大环内酯单药治疗。据报道,对大环内酯类抗生素耐药的肺炎支原体与患者症状和发热时长相关46。因此,肺炎支原体感染确诊患者的症状持续不好转时,改用二线药物如四环素或氟喹诺酮是合适的选择。

        耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)

        MRSA感染主要发生在医院获得性感染。然而,社区获得性MRSA感染已有报道,并且越来越普遍,尤其在美国。尽管分泌外毒素的克隆株可能在地域分布上不同,许多MRSA和对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)菌株均可导致严重的坏死性肺炎47。目前,社区获得性MRSA感染还不需要广泛的经验性抗生素覆盖48-49,但是临床医生需要了解当地的流行病学,特别是在重症患者中。在北美,致命的USA300克隆株具有相当典型的临床表现(框图1)50-51。怀疑这种病原体时不管是否对青霉素敏感,可能都需要尽早使用抑制毒素的抗生素如利奈唑胺或克林霉素进行干预52-53。此外,快速分子诊断技术的出现可以更好地为MRSA的抗生素疗程提供理论依据54-55。

        肺部微生态

        包括许多通常导致CAP的细菌(如肺炎支原体和支原体)在内的正常肺微生物组的发现,挑战了传统肺炎发病机制56-57。既往认为,将"致病性"细菌吸入无菌肺泡被认为是肺炎发生的机制。随着肺部微生态的发现,我们有理由相信CAP不是在无菌环境中发生的,它可能是由于正常菌群失调导致了一个或多个常驻菌群的过度生长58。这一概念可以部分地解释,尽管有多种积极的病原学技术手段参与但培养阴性的病例比例仍很高这一临床现象19。"正常"菌群可能是CAP病因中提示来自社区获得性脓胸的分子诊断证据:脓胸中那些被认为是"正常菌群"的链球菌属比肺炎链球菌的检出率更高(图4)59。

        这种生态失调最可能的原因是先前或伴随发生的病毒性呼吸道感染。这种现象可以解释人类鼻病毒感染与临床CAP之间的关联。目前还不清楚抗生素是否有助于或阻止这些病例恢复正常的肺微生物组。超短疗程的抗生素(如单剂量的头孢曲松)可能足以进行临床干预。达托霉素是一种被表面活性剂灭活的抗生素,有文献报道了该药与头孢曲松对CAP干预的研究60。对于CAP入院的患者,允许其在随机化之前进行长达24小时的治疗(通常是单一剂量的头孢曲松)。97例接受单剂长效抗生素(如头孢曲松)亚组的临床治愈率为91%,而接受头孢曲松7天疗程的患者为88%[95%可信区间(CI)6.1%~11.5%]。在272名随机接受达托霉素治疗但先前未接受过抗生素治疗的患者(安慰剂治疗)中,临床治愈率仍为75%,尽管显着低于接受头孢曲松7天疗程的患者(95%CI-18.8%~-6.0%)。这些发现与降钙素原指导临床治疗的结果是一致的:其中15%或更多的CAP患者在没有抗生素干预的情况下可以痊愈61-62。

        新的分子诊断技术的出现使CAP的病原学诊断发生了革命性变化。核酸扩增方法可显着提高痰标本中病原学的检出率42,63。任何新型分子诊断技术的最大局限性是缺乏用于比较的金标准。然而,深度测序技术使我们有可能更加深入地了解肺部微生态,并能进一步比较多种分子技术的优劣和便于鉴定CAP的致病体。

        最优抗生素管理

        由于CAP病原体在住院或门诊患者中检出率低,因此治疗多是经验性的。由于延迟使用抗生素会导致患者病情恶化,所以在确诊后应尽快(最好是在症状出现后的3~4个小时内)开始治疗11。

        CAP的一线治疗方法因地域而异,针对住院患者的抗生素方案通常为β内酰胺/大环内酯联合或呼吸氟喹诺酮类药物11。在门诊患者中,一般建议使用β内酰胺、大环内酯或四环素单药治疗,同时需除外存在耐药菌感染的危险因素(主要是近期使用相同的抗生素或社区中耐药分离株的高分离率)。呼吸氟喹诺酮类药物也广泛用于包括美国在内的一些国家的门诊患者,但从抗生素管理的角度来看,更窄谱的抗生素显然更可取64。

        由于缺乏前瞻性临床试验,重症CAP的最佳治疗仍存在争议。多项回顾性研究表明,联合使用抗生素,特别是β内酰胺和大环内酯,与单用β内酰胺相比,可提高肺炎球菌肺炎住院患者的生存率65。由于研究结果存在差异且重症患者的资料不足,β内酰胺/大环内酯组合是否优于氟喹诺酮单药治疗仍不明确66。多个数据库一致表明大环内酯联合治疗的病死率较低,并且meta分析显示危重病患者的大环内酯联合治疗的有益死亡风险比为0.75(95%CI 0.58~0.96;P=0.02),我们有理由认为大环内酯联合治疗与重症监护病房(ICU)内CAP患者的病死率显着下降有关67-71。因此,在未获得高质量的随机对照试验(RCT)数据之前,该方案仍是重症CAP的标准治疗11。

        非重症患者的管理

        入住医院但未入住ICU的患者的治疗方案亦存在诸多争议。最近的2项前瞻性试验试图解决非ICU患者最佳抗生素联合治疗的方案。瑞士一项RCT研究比较了β内酰胺单药治疗和相同的β内酰胺联合大环内酯两种不同的治疗方案,旨在表明单药治疗并不逊于联合治疗72。主要终点是达到临床稳定的时间73。该试验未能证实单药治疗在达到临床稳定的时间方面并不劣于联合治疗;单药治疗组仅有34%(97/289)的患者在治疗第7天达到临床稳定,而联合治疗组为41%(120/291),单侧95%可信区间上限(13%)超过预先设定的8%的界限。尽管不良事件发生率较低,但联合治疗出现了更多的安全问题。因此,按照上述研究仍不能提供有力的科学依据74。

        另外一项来自荷兰的RCT研究采用了更加贴近公共卫生学的方法。将7家医院进行随机分组并分别接受3种不同的治疗方案。该大型(每组656~888名患者)研究发现,β内酰胺类或喹诺酮类药物的单用与β内酰胺类联合大环内酯类药物的联合治疗在90天病死率上并无明显差异75。这项被描述为"实用RCT"仍存在一些主要缺陷。约25%的患者没有肺炎影像学证据。单一疗法和不使用抗生素分别是阻塞性肺疾病和心力衰竭急性加重的标准治疗方案,并且疑似CAP患者的胸片多为阴性。这种设计使临床医师偏离了"标准"疗法:39%的患者接受了β内酰胺"单一疗法" ,联合治疗组中12%的患者没有接受大环内酯类药物治疗。组内抗生素的选择也各不相同:联合治疗组中24%的患者接受了青霉素作为β内酰胺类抗生素选择,而在β内酰胺单药治疗组中仅有2%接受了这种治疗。β内酰胺单药治疗组因为存在耐药性问题强烈不推荐选择青霉素。显而易见的是,β内酰胺类抗生素内也存在着不同的抗菌活性谱76。在联合治疗组中,35%的患者使用了红霉素,而不是其他大环内酯类药物。鉴于红霉素与急性心脏事件较其他大环内酯类药物相关性更强77-78,这可能会导致90天病死率终点研究的结果偏倚。此外,在北半球5~10月的"呼吸疾病非高发季节"可能会导致入组偏倚。因为,此期间CAP多由非典型病原体所致。在荷兰,其他研究表明,在这段时间内40%的CAP病因为非典型病原体,在年轻患者中所占比例更高79。最为重要的是,这项研究最大的问题是选择90天病死率作为主要终点。对于没有入住ICU的患者,不能控制的感染所致病死率几乎不可能出现,因此应用该终点来判定抗生素治疗效果的能力尚需进一步讨论80-82。大多数患者在住院期间或出院后死于急性心血管事件或死于慢性并发症77-84。因此,尽管从公共卫生的角度来看这很重要,但这一RCT并不能清楚地告诉我们,对于住院的非重症监护患者来说,哪种抗生素治疗是 "最好的" 。

        这些研究表明,β内酰胺单药治疗可以安全地用于住院但不入住ICU的患者。大环内酯单药治疗也可能对一些患者有效,例如在非呼吸疾病高发季节的年轻患者。然而,对于仍然存在争议的领域,β内酰胺/大环内酯组合或氟喹诺酮单一疗法可能仍较为可靠64。

        医疗机构相关肺炎(HCAP)

        在2005年的ATS/IDSA肺炎指南中引入了一个新概念,即"医疗机构相关肺炎" ,是CAP的一个亚组85。2项基于美国的研究发现,HCAP中病原体的流行率高于CAP,尤其是MRSA和铜绿假单胞菌的高检出率86。HCAP的主要危险因素为居住养老院、近期入院、透析和慢性伤口感染87,因此,指南建议如果这些危险因素存在,应对MRSA和铜绿假单胞菌进行经验性抗生素覆盖85。

        自指南公布以来,在不考虑当地流行病学的情况下广泛采用HCAP治疗方案,导致了广谱抗生素(特别是万古霉素和β内酰胺/β内酰胺酶组合)的大量滥用88-91。CDC EPIC研究了2个主要城市中心的一些HCAP高危因素患者,发现只有不到3%的患者有MRSA或假单胞菌19。

        此外,回顾性分析显示,与常规CAP治疗相比,对存在HCAP危险因素的患者进行经验性治疗并不会影响病死率92-94。日本的一项研究显示,只有27%的病原体对常用的CAP药物具有耐药性95。框图2列出了这些病原体的危险因素。在最低风险类别(0~1危险因素)的患者中,使用广谱抗生素的目的是为了防止不恰当的初始治疗,实际上却导致了更高的病死率(图5)。此外,对多药耐药病原体的过度关注常常导致联合治疗方案中大环内酯类药物应用的减少,伴随而来的是过高的病死率。

        因此,多国学者呼吁摒弃HCAP这一概念,因其会高估耐药菌肺炎的风险,造成不必要的广谱抗菌素的使用,可能会导致更多的病死率88-96。因此,我们推荐每个国家和地区应当依据当地的CAP监测数据,明确携带耐药病原体群体的危险因素。已公布的数据表明,出现MRSA或假单胞菌高流行的医院数量很少19,49。

        糖皮质激素

        最近的meta分析关注于糖皮质激素对重症CAP是否存在潜在获益97-99。尽管人们普遍认为meta分析代表了最高水平的证据,但它们高度依赖于初始研究的质量。只有2项研究显示该药显着改善了临床预后。一项RCT研究将23例接受200 mg氢化可的松(疗程7天)的重症CAP患者与23例服用安慰剂的患者进行对比。氢化可的松组未发生死亡,仅26%需要机械通气,而与之相比,安慰剂组的病死率为38%,通气率为65% (P<0.001)。埃及一项针对80名患者的单盲研究发现,采用糖皮质激素的方案与安慰剂相比,病死率明显降低(4例死亡,6例无效对照;P<0.05)101。由于没有更多的大型研究报道该药的获益,因此,这些结果不被认为是可推广的。

        虽然在CAP研究中的皮质类固醇方案通常被称为"低剂量" ,但实际上类固醇的用量相当于每天40 mg的泼尼松龙。毫无疑问,高血糖在接受类固醇治疗的患者中更为常见。很多学者担心类固醇可能与流感肺炎患者的高病死率相关102-103。最近的一项关于类固醇的研究也表明,达到临床稳定时间的缩短并没有在肺炎球菌疾病组中看到,这引发了进一步的质疑104。

        皮质类固醇治疗不应常规用于CAP患者,除非有其他必须干预的合并症105。对于感染性休克或需要机械通气且炎症标志物较高的患者,类固醇的应用可能会使患者受益106,但亦需要进一步的验证性研究。大型退伍军人医疗中心关于CAP类固醇的研究将会为我们提供更多的证据(ClinicalTrials.gov NCT01283009)。

        生物标志物的作用

        在管理CAP患者时需要大量的临床判断,包括选择适当的抗生素、治疗时间和分配适当的照护地点。一个客观的检测结果对减少临床判定的不确定性是很有吸引力的。将生物标志物作为临床决策的辅助手段已得到重视,其中降钙素原(PCT)是迄今为止关注较多的标志物。多项研究评估了PCT在各种下呼吸道感染中存在细菌感染的敏感性和特异性。本文只关注CAP患者的数据。

        多数研究应用PCT的各种阈值已在CAP中进行了评估。以1.0 ng/ml为阈值,PCT对细菌感染具有相当高的预测价值107-108。然而,在基于病毒感染假设而不进行抗生素治疗的情况下,PCT仍存在一些局限。首先,在军团菌和支原体感染中,PCT通常不会升高109-111。在混合细菌和病毒感染的情况下,PCT的敏感性亦较差110-114。

        在成人CAP中只有一项干预性试验试图根据低PCT结果来指导抗生素使用61。在这项研究中,43位PCT<0.25 ng/ml的患者中有22位没有使用抗生素,但随后5名患者由于6小时后的高PCT读数而开始使用抗生素。未观察到预防性应用抗生素的不良反应。但在风险获益上,使用PCT指导CAP患者停用抗生素治疗的数据仍显不足。

        PCT的另一个作用是指导抗生素的治疗疗程。连续PCT检测做指导确实可以使抗生素疗程缩短,但是在该研究中,标准治疗组的抗生素使用持续时间远超过7天,远长于当前指南推荐的时间61-115。因此,仅在当临床治疗疗程超过指南推荐疗程时,PCT似乎才可以指导抗生素的应用疗程。

        PCT的另外一个潜在的作用是预测CAP患者的预后116-119,但其是否能像PSI、CURB-65评分一样取得较好的效果并取得较好的预测效应,目前还不清楚120-121。

        CAP与急性心脏事件

        一些研究显示CAP患者发生急性心肌梗死77-126、心律失常77-127和心力衰竭128的风险增加。高达20%的肺炎链球菌肺炎患者可经历这些心血管并发症124。这种风险不仅是急性的,而且会持续几个月甚至几年128-130。

        CAP引发心血管事件的机制尚不清楚,目前来看存在以下几种可能性131。感染诱导促凝血状态,包括凝血因子、血小板数量和血小板活化的增加。血小板活化程度与肺炎患者发生急性心肌梗死的风险有关132。心率和心肌耗氧量的增加可能引起受损或易损的心肌出现心律失常。内皮功能障碍和炎性细胞因子也可能导致急性斑块破裂133。

        在前瞻性干预和回顾性观察研究中,抗血小板药物治疗可能与肺炎患者更好的预后有关125-135。似乎超过100 mg的阿司匹林剂量才能改善预后,因为100 mg的剂量并不能降低肺炎病死率或心肌梗死发生率,并不能降低血小板活化标志物132。回顾性数据表明,氯吡格雷可能比阿司匹林能更有效地减少肺炎患者的心脏事件136,而替格瑞洛更是如此137。但仍需要进一步的研究来确定最佳药物剂量、治疗疗程及哪些患者可以获益。

        远期预后

        许多研究表明,即使在那些没有基础疾病的人群中,发生CAP后幸存的患者在未来2~5年内的病死率仍高达30%83-143。在出院后的前90天内,炎症标志物水平较高的患者的病死率较高144。前肾上腺髓质素和前心房利钠肽的高水平似乎也预示着长期死亡风险增加142-143。病死率过高的原因可能是多因素的,但包括心肌梗死和心力衰竭在内的心脏疾病发生率的增加是一个突出的原因128-130。

        虽然关于如何降低CAP幸存者远期病死率和发病率负担的证据仍有限,但我们应当在肺炎治疗时积极减少急性心脏损伤。鉴于越来越多的人认识到肺炎对健康具有长期的影响,因此,未来的临床研究工作中,我们应当积极探索改善CAP患者远期预后的方法。

        CAP集束化管理

        目前,针对脓毒症的集束化治疗可以改善患者预后145。集束化管理不仅仅是一组干预措施,更确切地说是一套完整的体系,即最佳干预措施和护理的结合;依据最佳的证据使患者每次都能得到最佳的干预组合。英国的一项研究显示,在集束化管理的干预下,CAP住院患者的30天病死率从13.6%降至8.8%146。

        根据现有证据,在CAP集束化管理中应考虑以下干预措施:准确判断肺炎的严重程度来决定护理地点147-148、快速的经验性抗生素治疗67-150、快速的液体复苏、纠正电解质紊乱、纠正缺氧、控制血糖和预防血栓145、鼓励早期康复治疗150-152、积极寻找心血管病危险因素、以合适的剂量应用阿司匹林。

        指南

        许多国家和专业团体发布了自己的CAP指南。除了经常引用的ATS/IDSA指南之外11,还有11个被广泛使用的指南包括英国、加拿大153、西班牙154、荷兰155、中国156和日本157。

        指南编写的目的是依据当地的卫生保健系统不同的需求。专业协会的指导方针最初是为了反映专家意见,供经验较少的临床医生使用11,158。有些指南,例如ATS/IDSA指南,已经被第三方国家/组织采纳作为本土的临床实践的依据,这反过来又促进指南方案的改进159-160。

        指南之间的差异反映了基于本国不同的医疗保健系统下的医疗需求。例如,很大一部分入院的CAP患者同样可以作为门诊患者进行管理。国立卫生研究院指南强调,这些患者与门诊患者病因相似,因此推荐接受单药治疗158。荷兰非ICU患者的平均CAP住院时间为6天75,而美国只有3天19。这使得在荷兰应用β内酰胺单药治疗并长时间观察疗效被该国的卫生经济政策所允许75,而在美国因β内酰胺类单药治疗失败则需要上报并不被医疗保险所覆盖。

        新兴的干预措施

        在临床试验中检索发现有266项研究致力于新型干预措施的探讨。新兴治疗包括三大类。最重要的是新型诊断平台的建立,基于此平台可以指导临床经验性治疗快速、精准地转变为靶向性治疗。CAP较医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)更易于诊断,因为细菌谱更窄且耐药性问题更少。

        第二个领域是新型的抗微生物药物。最令人兴奋的是神经氨酸酶抑制剂以外的抗病毒药物,以及正在进入第二和第三阶段临床试验的覆盖流感以外病原体的药物。正在研究的新抗生素可能靶向性更强。寻求替代喹诺酮类药物或大环内酯类药物的原因主要是抗生素阶梯化管理和严峻的耐药性问题。考虑到目前主要是对非ICU的门诊和住院的CAP患者治疗的高成功率,如果抗菌谱允许的话,少数窄谱新抗生素对HAP/VAP有更大的应用前景。

        第三个领域是重症CAP的辅助干预,对其病因的快速诊断或应用新型抗生素仍可能存在预后差的问题,辅助治疗可能会降低重症CAP患者的病死率和发病率。除了类固醇激素外,正在研究的新型治疗药物还包括中和毒素的化合物如肺蛋白酶161、针对特定病原体的单克隆或多克隆抗体以及免疫球蛋白治疗162-164。大多数直接归因于CAP的死亡原因主要是病原体感染所致的脓毒性休克或呼吸衰竭。因此,改善ICU支持技术是改善CAP预后的一种非常有效的策略。目前正在研究通过体外膜肺技术进行呼吸支持的策略165。此外,新的抗利尿激素支持策略可以为抗生素治疗争取宝贵的时间166。

        结论

        CAP是一种高发且潜在远期预后不良的严重疾病。影像学技术正在改变我们对CAP的理解,更好的诊断工具正在改变我们对CAP致病病原体的认识。越来越多的证据支持集束化管理。最佳治疗方案仍有争议,在针对重症疾病中仍需要精心设计的试验来提供更多高质量的证据;然而,目前证据支持大环内酯类抗生素与β内酰胺抗生素组合为重症肺炎的首选。糖皮质激素对某些重症患者可能有潜在的积极作用,但证据仍然薄弱,需要进一步研究来确定何种人群可以获得益处。除了在抗生素疗程大于7天的情况下,PCT可能具有指导临床抗生素应用的价值,多数研究显示,PCT在对CAP进行抗生素应用的指导作用方面仍存争议。目前,CAP中最重要的变化是认识到了急性心血管事件的显着增加以及幸存者的远期预后不良,迫切需要明确处理这些并发症的最佳方法。这些问题仍然需要进一步严谨、科学合理的研究来做出答复。

        BMJ 2017;358:j2471 doi: 10.1136/bmj.j2471

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