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首款纳米抗体药物Cablivi®

作者:生物制药小编 来源:TiPLab 木桃 日期:2019-05-11
导读

         首个纳米抗体药物Cablivi获批

关键字:  Cablivi |  |  

        首个纳米抗体药物Cablivi获批

        继EMA批准之后,2019年2月,FDA批准Cablivi? (caplacizumab-yhdp)联合血浆置换和免疫抑制治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP)。Cablivi?是FDA批准的首个专门用于治疗aTTP的疗法。预计将会为赛诺菲 (2018年收购Ablynx)带来5~6.5亿美元的收入。

 

        Sheridan C. Nature Biotechnolog 2019, 37.

        Caplacizumab靶向血管性血友病因子 (vWF)的A1结构域。vWF是血液中参与止血的一种蛋白质,在aTTP患者中活性增强,从而导致血栓形成、血小板减少症、贫血和广泛的器官损伤,特别是心脏和大脑。Caplacizumab抑制vWF与血小板之间的相互作用,从而减少vWF介导的血小板粘附和血小板消耗。

        aTTP是一种危及生命的罕见自身免疫性血液疾病。20世纪70年代出现的血浆置换方法将aTTP的死亡率从90 %降低到10-15 %,但近30年来,aTTP的治疗方法并无任何实质进展。

        Cablivi®的批准提供了一种急需的治疗选择,作为现有疗法 (血浆置换和免疫抑制治疗)的补充,将降低现有的护理费用。Cablivi®在审批过程中获得了FDA的快速通道认证和优先审查。

        在一项关键性的临床试验 (HERCULES研究)中,caplacizumab联合血浆置换和免疫抑制治疗缩短了血小板的计数反应时间,减少了血浆交换次数。在次要终点中,caplacizumab在aTTP相关死亡、aTTP复发或主要血栓栓塞事件的复合终点显着降低。从长期来看,caplacizumab也可以减少对器官的损伤。

        纳米抗体领域领头羊Ablynx

        Nanobody (纳米抗体)首先由Ablynx (2018年被赛诺菲收购)开发而成,是一种单域抗体 (Single domain antibody),来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody的主要优点是分子小、稳定性高、易于连接,小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常IgG抗体难以靶向的表位。

        Ablynx基于其纳米抗体平台技术开发了多个候选产品管线,涵盖炎症、血液病、肿瘤免疫等领域,并与多个外部公司达成合作共同开发纳米抗体药物。赛诺菲正是看重了其纳米抗体平台技术,于2018年以48亿美元收购Ablynx,并计划在未来一段时间内每年都推进2~4个纳米抗体的临床应用。

        Ablynx拥有约100个专利家族涵盖纳米抗体相关平台技术和候选产品。

        首个获批的caplacizumab是一种人源化二价Nanobody,结构为VH-linker-VH片段。

        围绕caplacizumab的专利申请

        活性成分专利家族

        2006年5月,Ablynx以美国临时申请US60/683,474为优先权,递交了涉及靶向vWF纳米抗体的PCT专利申请—PCT/EP2006/004773。

        PCT/EP2006/004773进入美国的授权专利为US7807162B2,权利要求1涉及一种蛋白质或多肽,包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列,SEQ ID NO:98即为caplacizumab的序列。US7807162B2获得了专利期调整,将于2027年8月到期 (未考虑专利期延长)。

        Ablynx继续递交了US7807162B2的延续申请,其中一个获得授权的延续案US8372398B2保护靶向vWF的纳米抗体,限定了纳米抗体的结构组成和CDR序列,其保护范围比母案宽泛些。

        PCT/EP2006/004773进入欧洲的授权专利为EP2444424B1,权利要求1涉及一种蛋白或多肽,包含两个VHH、人源化VHH结构域或骆驼VH结构域,所述VHH结合vWF,所述VHH由四个FR结构域和3个CDR结构域组成,并限定了三个CDR的序列。保护范围涵盖caplacizumab。

        PCT/EP2006/004773进入中国的专利申请也获得了授权,授权公告号为CN101213214B。

        治疗用途专利家族

        2015年6月,Ablynx以NL2013007A和US62/030,817为优先权,递交了涉及纳米抗体治疗用途的PCT专利申请PCT/EP2015/063493。

        PCT/EP2015/063493进入美国的专利申请US20170210822A1仍处于审查阶段。

        Ablynx还于2018年1月的同一天递交了母案US20170210822A1的四个延续申请,均涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽的不同用途。

        其中:

        US20180155442A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽来降低和/或预防vWF相关疾病引起器官损害风险的方法;

        US20180155441A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽来治疗或预防人体中vWF相关疾病复发(症状)的方法;

        US20180155440A1涉及使用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽预防人体内vWF相关疾病恶化(症状)的方法;

        US20180155443A1涉及一种治疗vWF相关疾病的方法,包括:先进行血浆交换,再施用包含两个靶向vWF免疫球蛋白单可变结构域的多肽。

        PCT/EP2015/063493进入欧洲和中国的专利申请 (EP3154569A1和CN106559985A)都处于审查阶段,其中,EP3154569A1目前还有四个分案也处于审查阶段。

        PCT/EP2015/063493专利家族预计可将caplacizumab的保护期延长至2035年。该家族涉及到多个的分案或延续案申请,可见Ablynx花费了大量的成本保护这个专利家族。不难想象Ablynx在产品设计初期有意选择了aTTP这一治疗领域,抢占了这一技术空白点,而庞大的专利家族则可以帮助其巩固竞争优势。

        制剂专利家族

        PCT/EP2014/060107专利家族涉及包含vWF结合剂的制剂。

        PCT/EP2014/060107进入美国的授权专利US10035862B2的权利要求1涉及包含vWF结合剂、柠檬酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨醇酯-80的制剂,限定了各种成分的浓度以及vWF结合剂的序列 (即为caplacizumab)。经过对比可知,权利要求1中限定的制剂配方涵盖了FDA批准的说明书中的制剂配方。

        PCT/EP2014/060107进入中国和欧洲也已经获得了授权。这一家族预计最早于2034年到期。

        ▼

        纳米抗体将会扩展抗体药物家族

        纳米抗体作为一类新型的抗体结构,除了具有与传统IgG型抗体不同的优势,还可用于构建双特异性抗体,利用这些优势来探索纳米抗体有趣的新用途将成为一个创新点,并拓展抗体药物的市场空间。

        此外,相对于单抗来说,纳米抗体领域的专利保护也将会有更多空间,为新入局者提供更多的机会。

        * 以上文字由TiPLab原创,仅为促进讨论与交流,不构成法律意见或咨询建议。

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